Kunstig sødemiddel kunne engang give cancerbehandlinger med færre bivirkninger

Kunstige sødestoffer anvendes i kostdrikke og fødevarer, men kan også en dag bruges som behandlinger rettet mod kulsyreanhydrase IX (CA IX), et protein forbundet med aggressiv cancer. Selvom flere lægemidler er blevet godkendt, der er rettet mod lignende former for CA, er de ikke selektive og kan forårsage bivirkninger, herunder opkastning og træthed. Nu rapporterer forskere i ACS 'Journal of Medicinal Chemistry, at et kunstigt sødemiddel kan føre til udvikling af en mere selektiv terapi.

n-cancer-a-20170529.jpg

CA IX er et zinkprotein, der typisk kun findes i mave-tarmkanalen, men det overudtrykkes i kræftvæv og bidrager til væksten og spredningen af maligne celler i lunge-, hjerne- og brystkræft. Men kroppen producerer 14 andre former for CA-proteiner, der er involveret i funktionen af normale, sunde celler. I tidligere arbejde rapporterede Robert McKenna og kolleger, at saccharin, det kunstige sødemiddel i Sweet'N Low, var mere selektiv over for CA IX end andre behandlinger og derfor kunne være en lovende behandlingsmulighed. Men holdet ønskede at vide, om et andet kunstigt sødemiddel, acesulfam kalium, ville være en endnu bedre kræftbehandling. Kendt som ACE K markedsføres denne sødestof som Sunett og Sweet One og er allerede meget forbrugt i forarbejdede fødevarer som sodavand og bagværk.

CA IX-proteinet er svært at rense, så forskerne skabte en genetisk manipuleret version, kaldet "CA IX mimic". De undersøgte derefter interaktionerne af ACE K og andre hæmmere med CA IX efterligning og med en form fundet i hele kroppen kaldet CA II. De fastslog, at ACE K er mere selektiv end saccharin, der foretrækker CA IX over CA II. De undersøgte også egenskaberne om ACE K-binding til CA IX, der gør den unik i forhold til andre hæmmere. For eksempel fylder ACE K fuldstændigt CA IX-bindingsstedet og binder direkte til en katalytisk zinkion, der fortrænger et vandmolekyle, som stadig er til stede, når godkendte lægemidler binder. Disse oplysninger hjælper forskere med at ændre ACE Ks kemiske struktur for at skabe endnu mere selektive behandlinger, der har færre bivirkninger.

Abstrakt

Humant carbonanhydrase IX (CA IX) opreguleres i neoplastiske væv; Som sådan studeres det som et lægemiddelmål for cancer mod cancer. Inhibering af CA IX har vist sig at være terapeutisk gunstig med hensyn til at reducere tumorvækst. Tidligere er saccharin, et almindeligt anvendt kunstigt sødemiddel, blevet observeret for selektivt at inhibere CA IX over andre CA-isoformer. I dette studie viste røntgenkrystallografi acesulfamkalium (Ace K), der binder direkte til det katalytiske zink i CA IX (mimic) og gennem et brodannende vand i CA II. Denne modulering i binding afspejles i bindingskonstanterne, idet Ace K hæmmer CA IX men ikke andre CA-isoformer. Derfor fastlægger denne undersøgelse potentialet for Ace K (et FDA godkendt fødevaretilsætningsstof) som en førende forbindelse i design og udvikling af CA IX specifikke inhibitorer.